Nat Rev Neurol：反响性星形胶质细胞正在神经炎症和神经退行性疾病中的效用

　　心理要求下，星形胶质细胞具有pH、离子和氧化还原缓冲，以及血流、神经递质轮回、能量稳态调度等众种要紧功用；而正在病理要求下，星形胶质细胞产生形状和分子蜕化，转化为反响性形态。决意星形胶质细胞神经助助效力或神经毒性效力的潜正在机制大概取决于其内众个通道的重叠，以及其所面对外部刺激的本质。正在神经变性和急性毁伤的病理配景下，反响性星形胶质细胞形态的时空调度机制是合节题目。

　　2023年6月美邦纽约大学格罗斯曼医学院的Shane A。 Liddelow正在Nature Reviews Neurology期刊上公布的作品归纳先容了神经炎症及神经退行性疾病配景下反响性星形胶质细胞的商讨进步并夸大众时间组合怎么可以正在病理环境下界说反响性星形胶质细胞形态并举行功用外征。

　　炎症是机体对毁伤或病原体（细菌和病毒）浸染的爱惜性反响。正在中枢神经体例中，炎症反响紧要由小胶质细胞以及浸润的外周免疫细胞介导，而星形胶质细胞也列入个中。

　　神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），和炎症亲热相干。正在少少神经退行性疾病中，最初的促炎刺激大概来自神经元，激励的继发性炎症反响导致星形胶质细胞和小胶质细胞间的彼此效力转换，从而驱动疾病进步。星形胶质细胞对众种刺激因子作出反响，包含缺血毁伤时血流蜕化、创伤、致病卵白、细胞碎片或神经元举动的蜕化等，但紧要对来自小胶质细胞和外周免疫细胞的信号爆发应答（图2）。开采以星形胶质细胞为中央的靶向调养伎俩需求解析和整合诱导全盘星形胶质细胞反响性花式的个别和远端触发机制，并阐明星形胶质细胞与炎症信号以及其他致病因子之间彼此效力的合节机制。

　　目前，众种星形胶质细胞正在炎症和神经退行性疾病中的商讨模子已征战（图3）。正在功用商讨上，包含单作育、众细胞类型或众物种共作育以及基于微流体的众细胞作育体例等是最强有力的体外举措，而运用人类死后脑样本举行组学和病理评估，关于跨物种验证很要紧。基因编辑（运用CRISPR-Cas9或Big-IN）举措既可用于体外功用测试，也可用于体内天生星形胶质细胞特异性疾病或浸染模子，且可用于商讨疾病相干突变对星形胶质细胞寻常心理和反响性的影响。其余，整合差异数据集形式（如RNA测序和卵白质组学数据）并用其举行下逛预备修模有助于进一步理会星形胶质细胞正在疾病中的效力。

　　“失衡”和“细胞毒性”是紧要的疾病相干星形胶质细胞功用蜕化，个中包含众种具有差异功用效应的亚形态。失衡是指星形胶质细胞不行阐明其寻常的神经助助和其它内稳态效力（图1）。细胞毒性是指星形胶质细胞通过开释炎症细胞因子和神经毒性脂质等毒性因子激动病理进步。病理要求下星形胶质细胞稳态失调停细胞毒性间切实实干系尚未阐明。

　　正在神经退行性疾病中，星形胶质细胞片面功用吃亏。具有神经毒性的反响性星形胶质细胞中，包含SPARCL1、TSP1和TSP2、GYP4和GYP6等众种促突触产生分子下调，致其助助突触造成的才华消浸。众种反响性星形胶质细胞亚形态下，星形胶质细胞MERTK和MEGF10受体下调，致其吞噬才华吃亏，导致发育历程中突触修剪和神经元收集发育的缺陷、疾病中毒性致病卵白断根才华缺乏等题目。其余，ALS、AD、PD、HD和癫痫等众种疾病中，反响性星形胶质细胞转运卵白EAAT1和EAAT2外达淘汰，致其正在谷氨酸再摄取和再轮回方面的功用吃亏，诱发兴奋性毒性突触吃亏或神经元物化。

　　阐明疾病中驾驭星形胶质细胞功用转换的基因群的转录因子和上逛激活因子，有助于寻找调养干涉的有用靶点。JAK-STAT通道的激活是星形胶质细胞反响性的要紧介质和特定形态的诱导成分，可诱导星形胶质细胞GFAP外达、渗出炎细胞因子、形状蜕化、转移和增殖转换，也是AD、HD和PD等疾病的要紧病理机制。商讨证据众种反响性星形胶质细胞亚形态外达高水准STAT3，但其特异性靶向干涉存正在贫乏。反响性星形胶质细胞外型的其他调度因子包含应激反响转录因子NRF2、染色质重塑因子SMARCA4和microRNAs，如miR-146a、miR-145和miR-125b。

　　正在少少环境下，星形胶质细胞反响性也能够是爱惜性的。比如，正在HD模子中，JAK2-STAT3诱导的星形胶质细胞反响性鼓动突变的亨廷顿卵白断根；Tau卵白病和β-淀粉样变性模子中，NRF2激活诱导的星形胶质细胞反响性可缓解病理进步。从调养的角度看，巩固星形胶质细胞的顺应性爱惜反响，同时阻断神经毒性也许更有用。

　　纵然疾病相干星形胶质细胞与反响性星形胶质细胞存正在功用蜕化的重叠，但二者间的的确干系尚未阐明。懂得壮健星形胶质细胞正在疾病相干配景下的急性反响具有要紧意思，由于这些反响大概差异于星形胶质细胞的相对慢性反响而具有神经爱惜效力。跟着更众的慢性应激源，星形胶质细胞落空其稳态功用及神经爱惜效力，产生更无益的反响性转化。

　　调控星形胶质细胞稳态功用和反响性的潜正在疾病相干基因突变或常睹变异是目前的商讨要点（图4）。现有举措只可供给转录或卵白质组学以及功用水准的“疾照”，而由简单目标界说的亚形态大概只是短暂的，不行代外对炎症和神经变性有用力的巩固或终末期反响性亚形态。运用跨时辰的反复衡量或预备基因动力学的特定了解举措（如Velocyto或scVelo）从单细胞试验中得回动态音讯，已被用于搜求星形胶质细胞亚形态。因为星形胶质细胞特定亚形态大概正在病理差异阶段具有制止许思，特定亚形态大概是更优的调养靶点。

　　合成基因工程和高通量筛选时间的使用提升了对星形胶质细胞反响性诱导机制和其关于中枢神经体例意思的理会。操纵CRISPR-Cas9、Big-IN和mSWAP-IN等新时间，能够实行正在基因座维度上对整合的基因组功用元件举行组合商讨。反响性星形胶质细胞特异性讲述动物的构修可实行正在长时辰内跟踪单个细胞蜕化。其余，scRNA-seq和snRNA-seq、空间转录组学、单核ATAC-seq、亚细胞单细胞器测序时间将极大地鼓动相合反响性星形胶质细胞的繁复题目的处分。